human-lactoferrin.info

Лактоферрин и его роль в репродукции.

Лактоферрин и его роль в репродукции.

Актуальность данного обзора обусловлена прошедшим 75-летним юбилеем открытия лактоферрина (ЛФ), стремлением подвести некоторые итоги собственных 40-летних исследований этого белка и желанием привлечь внимание специалистов, работающих в репродуктологии, — от андрологов до эмбриологов — к исследованию Л.Ф. Этому белку ежегодно посвящены сотни работ в мировой литературе, а в России уделяется незаслуженно мало внимания.

ЛФ является членом обширной семьи трансферрина, вместе с трансферрином, овотрансферрином и меланотрансферрином, ингибиторами карбоангидразы и другими полипептидами. ЛФ вырабатывается эпителиальными клетками слизистых оболочек у различных видов млекопитающих, включая человека, коров, коз, лошадей, собак и грызунов, а также обнаружен у рыб. Этот многофункциональный гликопротеин обнаруживается в слизистых выделениях, в том числе слезах, слюне, вагинальной жидкости, поте, сперме, носовом и бронхиальном секретах, желчи, моче, молоке и молозиве.

С 1969 г. известно, что ЛФ продуцируется клетками миелоидного ряда в костном мозге и затем локализуется во вторичных гранулах зернистых нейтрофилов, где вместе с лизоцимом и щелочной фосфатазой входит в состав компонентов бактерицидной системы.

Первичная экспрессия гена ЛФ наблюдается на стадии 2—4 клеток при раннем эмбриональном развитии млекопитающих и продолжается до окончания стадии формирования бластоциста. Дальнейшая экспрессия ЛФ прекращается вплоть до поздней стадии созревания плода, когда этот белок начинает синтезироваться в нейтрофильных клетках крови и эпителиальных клетках пищеварительного и дыхательного трактов. Во взрослом организме животного ген ЛФ экспрессируется эпителиальными клетками внутренних желез с последующей секрецией белка в слизистую и другие биологические жидкости. Наиболее высокий уровень ЛФ обнаруживается в молозиве и молоке, тогда как в слезной жидкости, слюне, кишечнике и репродуктивных тканях концентрация белка ЛФ значительно ниже. Кроме того, синтез ЛФ контролируется гормонами или тканево-специфическими транскрипционными факторами. Так, экспрессия этого белка в молочной железе контролируется гормоном пролактином, тогда как в репродуктивных тканях экспрессия ЛФ индуцируется эстрогеном. В кровеносной системе ЛФ синтезируется в созревающих нейтрофилах на миелоцитной стадии развития этих клеток и накапливается во вторичных гранулах этих же клеток.

Благодаря широкому распространению в различных тканях ЛФ — многофункциональный белок. Действительно, он участвует во многих физиологических функциях, включая регулирование всасывания железа, и иммунных реакций; он также проявляет антиоксидантную активность и обладает противовоспалительными свойствами. Однако его антимикробные свойства наиболее широко изучены.

Антимикробная активность ЛФ обусловлена в основном двумя механизмами. Первый включает связывание железа в местах сосредоточения инфекции, которая лишает микроорганизмы этого микроэлемента и вызывает бактериостатический эффект. Второй механизм — прямое взаимодействие молекулы ЛФ с инфекционными микроорганизмами. В таких случаях положительно заряженные аминокислоты в ЛФ взаимодействуют с анионными молекулами на бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных поверхностях, вызывая лизис клеток.

Результаты изучения ЛФ в акушерской и гинекологической практике представлены в меньшем количестве работ. Приводятся сведения об исследовании содержания ЛФ в плазме крови, влагалищной слизи, молоке, плаценте и околоплодных водах у женщин. По их данным, у молодых пациенток максимальный уровень ЛФ в плазме крови отмечается во время менструаций. При этом его содержание в вагинальной слизи после менструации значительно выше, чем до нее, соответственно 62,9—218,0 и 3,87—11,4 мкг/мл. Содержание Л.Ф. в вагинальном секрете в течение всего менструального цикла снижается у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. В более старшем возрасте содержание ЛФ в плазме крови гораздо выше у женщин в постменопаузальном периоде, чем в пременопаузе. По мнению авторов, эти данные могут свидетельствовать о гормональной зависимости изменений концентрации ЛФ в биологических жидкостях. Исследования 32 медиаторов иммунного ответа в вагинальном секрете женщин, страдавших различными заболеваниями, передаваемыми половым путем (гонорея, хламидиоз, цервицит, бактериальный вагиноз и трихомониаз). Показано, что наибольшую отрицательную корреляцию с уровнем колонизации слизистой влагалища патогенами показали ЛФ и интерлейкин1β.

Неблагоприятные исходы беременности, такие как аборт и преждевременные роды, являются следствием дисбаланса цитокинов и в наибольшей степени высокого уровня интерлейкина-6 . Поэтому в акушерстве особый интерес вызывают возможности снижения уровня интерлейкина-6 в околоплодных водах. В связи с этим было показано, что интравагинальное применение ЛФ достоверно снижает риск абортов и преждевременных родов. Повышение уровня ЛФ в плазме крови и его корреляция с длительностью безводного периода, выявленная при преждевременных родах как у матери, так и у плода, может рассматриваться как компенсаторная реакция на повышение уровня интерлейкина-6. Это связывают с воспалительными процессами при осложненной беременности. И, действительно, повышение концентрации ЛФ в плазме крови и амниотической жидкости наблюдается при внутриматочной инфекции у беременных при повышении уровня интерлейкина-6 и при нефропатиях.

Исследование ЛФ наряду с определением уровня многочисленных маркеров воспаления (нейтрофилов, витамина C, витамина Е, продуктов перекисного окисления липидов, эластазы, С-реактивного белка, γ-глутамилтранспептидазы, гаптоглобина, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), лактатдегидрогеназы, тромбоцитов) при нормальной беременности и преэклампсии показало, что роды индуцируют рост воспалительного ответа при нормальной беременности, а при преэклампсии пик воспалительной реакции отмечается в III триместре беременности и после родов происходит значительное снижение уровня исследованных маркеров.

Факт отсутствия ЛФ в эндометрии при некоторых видах бесплодия, а также в эндометрии во время беременности или при приеме больших доз гестагенов также свидетельствует о гормональной регуляции этого антигена в тканях. В последние годы определены некоторые молекулярные механизмы регулирования функции эстрогенсвязывающих рецепторов эндометрия и генов ЛФ.

Особенности строения ЛФ (аномально высокая изоэлектрическая точка) предопределяют и другие пути влияния этого белка на фертильность. Показана способность ЛФ образовывать устойчивые комплексы с ингибином-А, одним из факторов, определяющих уровень овариального резерва, и опосредованно снижать фертильность .

Кроме эстрогенсвязывающих рецепторов, ЛФ взаимодействует также с рецепторами инсулиноподобных факторов роста в тканях молочных желез, регулируя лактацию.

Другие исследователи указывают на гормональную регуляцию ЛФ на модели нормальных и малигнизированных тканей молочных желез и эндометрия.

Содержание ЛФ в плазме крови у беременных изучено недостаточно. Так, I. Crocker и соавт, исследуя активность нейтрофилов крови, не выявили изменений в них уровня ЛФ при нормально протекающей беременности у здоровых женщин и у беременных с ревматоидным полиартритом вне обострения. При изучении продукции нейтрофилами супероксидных анионов под воздействием иммуномодуляторов у беременных женщин с преэклампсией также не обнаружено изменений количества ЛФ по сравнению с небеременными и женщинами с нормально протекающей беременностью.

Особое место занимает ЛФ в обеспечении мужской фертильности. Он входит в число 5 белков семенной плазмы, поддержание уровня которых необходимо для сохранения оплодотворяющей способности сперматозоидов.

Исследование 10 гликопротеинов семенной плазмы, связываемых конконвалином А, показало, что при азооспермии и олигоспермии подавлена продукция только трех белков ЛФ, простатической кислой фосфатазы и пролактининдуцируемого белка. Значит есть возможности использования определения уровня этих белков в прогнозе развития идиопатического бесплодия. Идиопатическая астенозооспермия рассматривается как одна из причин мужского бесплодия и характеризуется снижением подвижности сперматозоидов.

Таким образом, функция ЛФ при различных физиологических и патофизиологических процессах представляется многообразной. Это дает основание для использования иммунохимических тестов на ЛФ наряду с другими белками в комплексной диагностике, лечении, прогнозе и профилактике самых различных нарушений репродуктивной функции.

Источник: https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2015/6/341025-72172015063

Оставьте комментарий